RTMS indikációk és hatékonyság

Mi az az RTMS? A repetitív transcranialis mágneses stimuláció rövidítése, aminek jelentése egy non-invazív sorozatingerlés történik a koponyán keresztül elektromágneses indukcióval főleg a mozgató központ területe fölött, ami a kezelt területen működésbe hozza az idegsejteket (depolarizálja), ezáltal gyorsabb és sokkal hatékonyabb regeneráció következhet be központi idegrendszeri sérülés esetén.

Az alábbi szöveg Xantus Rita dolgozatának része, melynek bárminemű felhasználása forrásmegjelölés nélkül plágiumnak minősül. 

Repetitív transcranialis mágneses stimuláció (rTMS) indikációs területei, hatékonysága

Készült a 2009-es „Biztonsági, etikai megfontolások és alkalmazási irányelvek a transcranialis mágneses stimuláció klinikai gyakorlatában és kutatásában” (Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research), valamint a 2014-es „Evidencia alapú irányelvek a repetitív transcranialis mágneses stimuláció (rTMS) terápiás használatára” (Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation) című tanulmányok alapján.

Alapelvek:

A készülék pulzáló mágneses térrel indukált elektromos impulzusokat hoz létre a tekercsben, mely fájdalommentesen halad át a koponyacsonton és képes depolarizálni az alatta (2-3 cm mélyen) húzódó axonokat és aktiválja a neurális hálózatokat az agykéregben. A behatás függ számos biológiai és fizikai paramétertől, úgymint a tekercs típusa és elhelyezkedése, a tekercs agyállománytól való távolsága, a pulzáló mágnes hullámhosszától, az intenzitástól, a frekvenciától, a stimuláció mintájától valamint az ingerelt neurális elemektől.

Az elsődleges motoros központ (M1-primary motor cortex) küszöb feletti ingerlésénél jól látható a MEP- motoros kiváltott válasz- (azonnali izom összehúzódást eredményez az adott terület által beidegzett izomcsoportokban), s ennek nagysága mutatja a motoros corticospinalis leszálló pályák ingerlékenységét. Az agyféltekék közötti középvonallal párhuzamosan (motoros agykéreg postero-anterior irány) elhelyezett tekercs indirekt módon aktiválja a piramis pályákat a corticalis interneuronok által (Sakai et al, 1997). Gerincvelői szinten indirekt „I” hullámok jönnek létre, amelyek a különböző interneuronális körök aktivitását mutatják (Di Lazzaro et al, 1998, 2004a). Az agyféltekék között merőlegesen tartva a tekercset (lateromedialis irányban), az M1 területén a TMS direkt módon képes aktiválni a piramis pályát, amely gerincvelői szinten direkt „D” hullámokat hoz létre (Di Lazzaro et al, 2003).

Az TMS interneuronális hálózatra való hatása a tárcsa a sulcus vagy gyrus feletti pozicionálásától és irányától, valamint az indukált áram irányától függ (Lefaucheur et al, 2008). Ennek függvényében a TMS helyi aktivitást hoz létre, de a stimuláció biológiai hatása nem csak helyi, hanem az aktivált neuronális hálózatokon keresztül távoli hatással is bír.

Mechanizmusok:

Alacsony frekvenciával (≤1 Hz) történő stimuláció az adott féltekében gátló hatást hoz létre (inhibitory), míg a magas frekvencia (≥5Hz) gerjesztést (excitatory) eredményez (GABA gátlás jön létre) (Di Lazzaro et al, 2001; Ziemann, 2004). Az alacsony frekvencia ezzel ellentétest hatást eredményez, fokozhatja a hálózati inhibitor corticospinalis kontrollt, feltehetően a GABA-B transzmisszión keresztül (Cincotta et al, 2003; Daskalakis et al, 2006).

Távoli hatás:

Az stimulált agykérgi területeken belül lévő rostok belső tulajdonságainak és a geometriai elhelyezkedésének függvényében a mágnesesen indukált stimulusok nem csak a helyi interneurális körökre hatnak, hanem azokra a rostokra is, melyek távoli struktúrákba projektálnak (Di Lazzaro et al, 2011; Lefaucheur, 2012). Példaként az interhemisphericus (féltekék közötti) interakció említhető, a jobb és bal félteke M1 kéreg homológ hálózati kapcsolatainak távoli hatásaként. Az egyik agyféltekén lévő stimulus milliszekundumokkal később a másik agyféltekében is hatással van a motoros kéregre. Mindez másodlagos hatást eredményez az elsődleges somatosensoros cortexre is (S1-primary somatosensory cortex) a cortico-corticalis kapcsolatokon keresztül (Mochizuki et al, 2004).

Számos evidencia található arra vonatkozólag, hogy a corticalis ingerlés milyen hatással van basalis ganglionokra. Például a DLPFC vagy az M1 nagyfrekvenciás ingerlése növeli a dopamin kiáramlást a basalis ganglionok területén (Keck et al, 2000, 2002; Kim et al, 2008). Az M1 feletti ingerlés modulálhatja a nem motoros ingerület átviteli rendszereket a mély agyi struktúrákban, például fokozzák az endogén ópioid szekréciót (de Andrade et al, 2011), valószínűleg a periaqueductalis szürkeállományon belül (Maarrawi et al, 2007), hasonlóan a DLPFC stimulálást követő megfigyelés során, melyet humán fájdalom kísérleteknél vizsgáltak (Taylor et al, 2012, 2013).

Az rTMS klinikai alkalmazása

Neuropátiás fájdalom- A szintű evidencia

(Lefaucheur et al, 2001a, 2001b, 2004b, 2006a, 2008b), (Khedr et al, 2005b), (Ahmed et al, 2011).

Nem neuropátiás fájdalom- C szintű evidencia

(Pleger et al, 2004; Picarelli et al, 2010), (Mhalla et al, 2011; Passard et al, 2007), (Lee et al, 2012b), (www.nice.org.uk/guidance/IPG477).

A motoros vagy premotoros cortex stimulálása Parkinson kórban- C szintű evidencia

(Hamada et al, 2008b, 2009b; Shirota et al, 2013), (Siebner et al, 1999a, 2000a; de Groot et al 2001; Börnke et al, 2004; Lefaucheur et al 2004; Kim et al 2008), (Khedr et al, 2003, 2006, 2007; Gonzalez-Garcia et al 2011).

Hatás a levodopa indukált dyskinesiára Parkinson kórban

Beszéd képesség, hangadás (Dias et al, 2006; Hartelius et al, 2010; Murdoch et al, 2012), hólyag funkciók (Brusa et al,2009), alvás (van Dijk et al, 2009; Arias et al, 2010b), vagy kognitív funkciók vizsgálata (Srovlanova et al, 2011, 2012).

Parkinson kórban kialakult depresszióban- B szintű evidencia

Frengi et al (2004, 2006b), Boggio et al (2005), Cardoso et al (2008), Pal et al (2010)

A motoros vagy premotoros cortex alacsony frekvenciás stimulációja dystoniában

(Siebner et al, 2003; Murase et al, 2005; Borich et al, 2009; Kimberley et al, 2013)

Kisagyi stimuláció esszenciális tremorban

(Gironell et al, 2002), Popa et al (2013a)

A szuplementer motoros mező stimulációja Tourette szindrómában

(Munchau et al, 2002b), (Kwon et al, 2011; Le et al, 2013)

Stroke

A neurorehabilitációban alkalmazott rTMS kezelés viszonylag új keletű, 2001óta vizsgálják. A corticalis stimuláció célja stroke esetében a maladaptív agyi plaszticitás korrigálása, melyet a cerebrovascularis esemény indukál, valamint az adaptív agyi plaszticitás fokozása a rehabilitáció során. A lehetséges terápiás hatás és a corticalis stimuláció hatása függ a lézió nagyságától és az érintett oldaltól, valamint a stroke megjelenése és a kezelés között eltelt időtől is. Ezért az ajánlások függnek attól, hogy a stroke akut, szubakut, vagy krónikus periódusáról van szó. A corticalis stimuláció legnagyobb mértékben a motoros kiesés, afázia és hemineglect esetében hatásos.

C szintű evidencia szubakut stroke eseténaz alábbi tanulmányok alapján: Liepert et al (2007), Pomeroy et al (2007), Khedr et al (2009a), Conforto et al (2012), Sasaki et al (2013), Seniow et al (2012).

B szintű evidencia krónikus stroke esetén az alábbi tanulmányok alapján: Mansur et al (2005), Takeuchi et al (2008), Emara et al (2009, 2010), Theilig et al (2011), Avenanti et al (2012), Etoh et al (2013).

C szintű evidencia szubakut stroke esetén az alábbi tanulmányok alapján: Khedr et al (2005a, 2009a, 2010b), Chang et al (2010).

C szintű evidencia krónikus stroke esetén az alábbi tanulmányok alapján t: Kim et al (2006), Emara et al (2009, 2010).

Afázia

Az alapok és az eredmények kiértékelése nemrégiben történtek meg (Naeser et al, 2010; Mylius et al, 2012c; Murdoch és Barwood, 2013; Wong és Tsang, 2013).

Beszédterápiával kiegészítve (Waldowski et al, 2012; Barwood et al, 2011a,b; Tsai et al, 2014).

Teljes Wernicke afázia esetén  (Hamilton et al, 2010a).

Hemineglect

Leggyakrabban a jobb gyrus posterior parietalis és a gyrus superior temporalis területének érintettsége a neglect kialakulásának eredete (Ellison et al, 2004; Karnath et al, 2011).

C szintű evidencia az alábbi tanulmányok alapján: Nyffeler et al (2009), Cazzoli et al (2012), Koch et al (2012).

Amyotrophiás lateralsclerosis (ALS)

A terápiás hipotézis azon alapul, hogy ezek a protokollok képesek csökkenteni a motoros kéreg ingerlékenységét és ezért, teoretikusan lehetséges, hogy gyengíti a megnövekedett glutamát transzmissziót a motoros corticospinalis rendszerben. Ezen felül bizonyított, hogy az rTMS modulálhatja az BDNF (brain-derived neurotrophic factor) plazma szintjét, amely a motoneuronok számára egy lehetséges túlélő faktor (Angelucci et al, 2004; Yukusima et al, 2006; Zanardini et al, 2006). Az rTMS neuroprotektív hatását vizsgálták Fujiki et al (2003) is.

Sclerosis multiplex (SM)

Hatékonynak találták az alábbi esetekben: (i) kézügyesség javulása cerebelláris tüneteknél (Koch et al, 2008c), (ii) alsó végtag spaszticitás relapszáló-remittáló sclerosis multiplexnél (Centonze et al, 2007a), (iii) hólyag diszfunkció és hólyagürítés javulása (Cetonze et al, 2007b). Különösen a spaszticitás javulása volt hosszan tartó a kezelés után (Centonze et al, 2007a). A megerősítő ismételt kutatások hiányában pontos ajánlás nem készült.

Epilepszia

A priméren generalizált epilepsziás betegek 20%-a és a fokális epilepsziás betegek mintegy 60%-a nem válaszol megfelelően az antiepileptikumokra és náluk gyógyszer rezisztens epilepszia alakul ki (Pati és Alexopoulos, 2010). Ezen betegek közül néhánynak előnyös lehet műtétileg reszekálni az epileptogén területet. A betegek további részének nagyon fontos alternatív megoldásokat találni, ilyenek például a neurostimulációs technikák. Mivel az rTMS modulálja a corticalis ingerlékenységet, amely jelenős szerepet játszik a rohamok előfordulásában, ennek a technikának a terápiás lehetősége gyorsan szükségessé tette az rTMS klinikai alkalmazását.

C szintű evidencia a fokális epilepszia kezelésében, az alacsony frekvenciás (0,5-1 Hz) rTMS kezelés az epilepsziás fókusz felett az alábbi tanulmányok alapján: Theodore et al (2002), Fregni et al (2006c), Sun et al (2012). Legalább 6 tanulmányban számoltak be az interictalis EEG eltérések jelentős csökkenéséről az rTMS kezelés után (Menkes és Gruenthal, 2000; Fregni et al, 2006c; Cantello et al, 2007; Brodbeck et al, 2010; Sun et al, 2012).

Számos tanulmány bebizonyította már, hogy az rTMS alkalmazása epilepszia esetén is biztonságos. Bae et al (2007) 83%-ban nem tapasztaltak semmiféle mellékhatást. A fennmaradó 17%-ban pedig átmeneti fejfájásról, illetve enyhe fáradtságról számoltak be. Egyetlen esetben sem fordult elő epilepszia a kezelés során. Más tanulmányoknál (Rotenberg et al, 2009a) 5 esetben tapasztaltak epilepsziás rohamot olyan betegeknél, akiknél alapvetően napi 1-10 esetben fordul elő roham, s az észlelt roham ugyanolyan típusú volt, mint a naponta előforduló spontán görcs, tehát maga az rTMS kezelés nem vált ki rohamot.

Kóma szerű állapotok

Minimális ébrenléti állapotokban és vegetatív állapot esetén is készültek tanulmányok. Két esettanulmány alapján feltételezhető, hogy nagyfrekvenciás rTMS kezelés tartós vegetatív állapotból való ébredést eredményez, mely a hallópálya vezetésének javulásával (Louise-Bender Pape et al, 2009), illetve EEG reaktivitás javulásával együtt jár (Piccione et al, 2011). Poszttraumás vegetatív állapotban az idegrendszerben bekövetkező javulásokról számoltak be  rTMS kezelés során (Louise-Bender Pape et al, 2009). valamint Piccione et al (2011) némi ébredésről be tudtak számolni már 1 sorozat 20Hz-es rTMS kezelés után is.

Alzheimer kór

A corticalis ingerlékenység változására vonatkozólag csak néhány adat érhető el. RTMS kezelés után a beszéd képességben mutatkozott javulás, különösképpen a megnevezés pontossága és a szövegértés vizsgálata során (Cotelli et al, 2006, 2008, 2011a). Másik csoport vizsgálata igazolta, hogy 5 napos  rTMS kezelés  javíthatja a kognitív funkciókat enyhe és középsúlyos Alzheimer kór esetén a kezelést követő 3 hónapig (Ahmed et al, 2012). RTMS kezelés alkalmazása jután különböző kérgi területeken kognitív tréninggel kiegészítve, s pozitív eredményről tudtak beszámolni különböző klinikai vizsgálati skálák eredményeit felhasználva (Bentwich et al, 2011; Rabey et al, 2013).

Tinnitus

A tinnitus általában akut vagy krónikus cochlearis sérülést vagy betegséget követően alakul ki, mely idegi viszonylatban korrelál az auditív deafferentáció által indukált változásokkal (neurális plaszticitás hiperszinkronicitássalvagy a corticalis és subcorticalis auditív és nem auditív területek hiperaktivitásával), (Eggermont, 2007; De Ridder et al, 2011a).  A tinnitus deafferentációs hipotézisét számos állatkísérleti tanulmány (Norena és Eggermont, 2005; Eggermont, 2005), valamint az emberi agy funkcionális képalkotó vizsgálatai (Lanting et al, 2008) támasztják alá. Ez a központi idegrendszeri működészavar a neuromoduláció célpontja az rTMS illetve a beültetett corticalis stimuláció alkalmazásával.

C szintű evidencia az alábbi tanulmányok alapján: Plewnia et al (2003)D e Ridder et al (2005 és 2007a), Folmer et al (2006), Meeus et al (2009a), Lorenz et al (2010), Müller et al (2013).

C szintű evidencia az alábbi tanulmányok alapján. Kleinjung et al (2005), Rossi et al (2007a), Khedr et al (2008, 2009c), Anders et al (2010), Marcodes et al (2010). Továbbá Mennemier et al (2011), Piccirillo et al (2011), Chung et al (2012), Plewnia et al (2012), Hoekstra et al (2013), Lee et al (2013), Bilici et al (2014),  Langguth et al (2014).

Pszichiátriai kórképek

Az elmúl 20 évben számos tanulmány során hatásosnak bizonyult az rTMS kezelés súlyos depresszió esetében, melyet Európán kívül is számos országban elfogadott terápiaként alkalmazzák (USA, Kanada, Brazília, Ausztrália, Izrael), (Rossi, 2013). Európában folyamatosan nő azon centrumok száma ahol rTMS kezelést alkalmaznak súlyos depresszióban, főleg az akut szak idején. A Finn Orvosi Társaság 2010 óta, a Szerb Egészségügyi Minisztérium 2011 óta, valamint a Német Orvosi Dokumentációs és Információs Intézet 2014 óta A szintű evidenciaként javasolja a klinikai gyakorlatban az rTMS kezelést.

Depresszió

A betegség prevalenciája 5-15% között mozog az átlagpopulációban. Sajnos a betegek harmada nem reagál a gyógyszeres kezelésre (Fava, 2003; Nemeroff, 2007), valamint a betegség a gyógyszeres kezelések után az esetek 50-85%-ában kiújul.

A szakirodalom alapján A szintű evidenciának tekinthető az rTMS kezelés az alábbi tanulmányok szerint. Pascual Leone et al (1996b), George et al (1997), Loo et al (1999), Padberg et al (1999), Berman et al (2000), Eschweiler et al (2000), George et al (2000), Garcia-Toro et al (2001b), Manes et al (2001), Boutros et al (2002). Továbbá Padberg et al (2002), Nahas et al (2003), Fregni et al (2004),  Hausmann et al (2004a), Jorge et al (2004), Koerselman et al (2004), Mosimann et al (2004), Rossini et al (2005b), Rumi et al (2005), Su et al (2005), Avery et al (2006). Herbsman et al (2009), Anderson et al (2007), Bortolomasi et al (2007), Herwig et al (2007), Loo et al (2007), O’Reardon et al (2007b), Bretlau et al (2008).  Jorge et al (2008), Mogg et al (2008), Lisanby et al (2009), George et al (2010), Palliere Martinot et al (2010), Treiggs et al (2010), Ray et al (2011), Baeken et al (2013, 2014).

B szintű evidencia  az alábbi tanulmányok szerint. Klein et al (1999b), Januel et al(2006), Fitzgerald et al (2008b), Bares et al (2009), Aguirre et al (2011).

Szorongásos betegségek

Poszttraumás stressz esetén C szintű evidenciaként ajánlják a  rTMS kezelést (Cohen et al, 2004; Boggio et al, 2010; Watts et al, 2012).

Pánik és generalizált szorongásos zavar. 

.A heterogén stimulációs paraméterek és kiértékelési módszerek miatt a tanulmányok nem nyújtanak pontos standard stimulációs paramétereket, kivéve a C szintű evidenciát a PTSD kezelésére nagyfrekvenciás stimulációval a jobb DLPFC területén (Cohen et al, 2004; Boggio et al, 2010; Watts et al, 2012).

Kényszerbetegségek (OCD-obsessive compulsive disorder)

A heterogén beválasztásos kritérium, valamint a kezelési paraméterek miatt nem adható egyértelmű ajánlás OCD esetén, azonban a NICE szakmai irányelveket elfogadják (http.//www.nice.org.uk/guidance/CG26), valamint a 2010-es Stolema et al által készített meta analízis alapján nem látják akadályozottnak az rTMS alkalmazását a DLPFC terület felett. Egy nemrégiben közölt meta analízis szerint (10 tanulmány 282 beteg) az orbitofrontalis és a szuplementer motoros mező feletti terület stimulálása a leghatékonyabb (Berlim et al 2013b).

Skizofrénia

C szintű evidenciaként értékelhető a skizofrénia auditív hallucinációs tüneteinek kezelésére az alábbi tanulmányok alapján. Hoffman et al, (2000 és 2005), McIntosh et al (2004), Schönfeld-Leucona et al (2004), Fitzgerald et al (2005), Lee et al (2005), Poulet et al (2005). Brunelin et al (2006), Jandl et al (2006), Vercammen et al (2009),  Loo et al (2010), Slotema et al (2011), Blumbereger et al (2012a), Klirova et al (2013).

B szintű evidenciaként ajánlják a skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére az rTMS kezelést az alábbi tanulmányok alapján. Klein et al (1999a), Rollnik et al (2000), Hajak et al (2004), Holi et al (2004), Jin et al (2006), Prikryl et al (2007 és 2013), Schneider et al (2008), Fitzgerald et al (2008a), Cordes et al (2010), Barr et al (2012).

Szenvedélybetegségek

Az alkohol, nikotin és drogfogyasztás, a függőség, valamint a táplálkozászavarok jelentős egészségügyi problémát jelentenek napjainkban. Nehezen kezelhetők és a visszaesések száma jelentős.

C szintű evidenciaként ajánlják a cigaretta fogyasztás és sóvárgás kezelésére az rTMS alkalmazását az alábbi tanulmányok alapján. Eichhammer et al (2003), Amiaz et al (2009), Li et al (2013a), Propfl et al (2014). Találtak pozítív változást alkohol szenvedély esetén  rTMS kezeléskor (Mishra et al, 2010), valamint táplálkozászavar esetében (Van der Eynde et al, 2010; Barth et al, 2011).

Konverziós zavar

A legtöbb kutatás Schönfeld-Leucona et al (2003, 2006) tanulmányaira támaszkodik. 70 beteg 89%-ban mutatott klinikai javulást a hisztérikus parézis tüneteiben (Chastan és Parain, 2010), valamint 24 beteg 75%-ban mutatott javulást a pszichogén mozgászavar tüneteiben (Garcin et al, 2013) rTMS kezelés során.

Gerincvelő sérülés

Betegek, akik felépültek motoros inkomplett gerincvelő sérülésükből bizonyítékul szolgálnak a motoros cortexen belül zajló gátlás természetes down-regulációs folyamatára, mely támogatólag hat a motoros helyreállási folyamat során, alátámasztva a fokozott corticalis vezérlést a corticospinalis neuronok túléléséhez (Davey et al, 1994, 1998).

Az rTMS egészséges egyéneknél modulálja a corticospinalis gátlást a motoros cortexben (Ziemann et al, 1998).

Inkomplett gerincvelősérülteknél az 5 napon keresztül történő bal motoros cortex ingerlése során az ASIA szenzoros és motoros skáláján javulás mutatkozik több dermatómával a sérülés szintje alatt. Az rTMS ezen kívül bizonyítottan pozitív hatással van a neurális plaszticitás folyamatára a szenzoros cortexen belül is (Belci et al, 2004).

Pediátria

2009-ig 80 publikált tanulmány készült. 800 normál és 300 neurológiailag érintett gyermeknél alkalmazták a TMS kezelést (Frye et al, 2008). Minimális kockázatnak tartják a single vagy a paired-pulse TMS kezelést, de a tanulmányok alapján a biztonsági korlátot 2 éves kor felett határozták meg (Gilbert et al, 2004). A biztonsági korlátot a corticalis ingerelhetőség érése, a kutacs záródása és a külső hallójárat növekedése miatt volt szükséges felállítani.

Gerjesztő (excitatory) rTMS a motoros cortex felett növeli annak aktivitását, amelynek eredményeként növekszik az inhibitoros input a corticospinalis kötegeken keresztül a gerincvelőben, csökkentve az alfa motoneuronok hiperaktivitását, s következetesen a spaszticitást. Korábban is bizonyított volt, hogy az elsődleges motoros központ felett 5Hz rTMS növeli az ingerlékenységet a corticospinalis output rendszerben, beleértve a spinális motoneuronokat is (Quartanore et al, 2005; Valero-Cabre et al, 2001). Valle et al (2007) tanulmányukban rámutatnak arra, hogy az 5Hz rTMS kezelés biztonságos és hatékony a cerebrális parézisben (CP) szenvedő gyerekeknél is. Az ismétlő kezelések során feltételezhető, hogy a gerincvelő ingerlékenységének növelése helyreállítja a gerincvelői motoneuronok gátlását, csökkenti a H reflex amplitúdóját így csökkentve a klinikai spazmust (Valle et al, 2009; Mori et al, 2009).